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Cancer cell文章:证实Aiolos通过抑制p66Shc的转录促进癌细胞的非贴壁依赖性生长和转移

表观遗传调控异常和紊乱通常在肿瘤发生的起始阶段,并伴随着肿瘤发生的整个过程。但是,特异性可以调控癌细胞的非贴壁依赖性生长和肿瘤细胞转移行为,进而影响肿瘤发展命运的表观遗传调控因子,目前了解的还非常少。

天津医科大学基础医学研究中心刘喆研究组发现淋巴相关限制性转录因子Aiolos,在肺癌患者中广泛表达,并且与患者的低生存期密切相关,通过抑制p66Shc的转录,促进了癌细胞的非贴壁依赖性生长和转移,将调控实体肿瘤转移的转录调控机制与淋巴细胞发育的转录调控机制联系起来,相关研究发表于《cancer cell》杂志。
 

该研究用免疫组化(IHC)手段对116位非小细胞肺癌(NSCLC)患者,17位小细胞肺癌患者(SCLC)和7位正常肿瘤临近肺组织中的Aiolos进行了检测,发现所有高表达Aiolos的13位SCLC患者都伴随着低的生存率,其表达趋势也与NCSCLC患者的临床不同阶段密切相关。在肺癌患者中,Aiolos的高表达和低的生存期有着明显的一致性。通过在A549细胞系中外源表达Aiolos,表达谱芯片检测和后期验证发现,粘附相关和肿瘤转移相关基因的表达发生了改变。ChIP验证也发现粘附相关的基因直接受到Aiolos的调控。进一步的细胞生物学实验也验证Aiolos使细胞-细胞间连接、肿瘤细胞-胞外基质间粘附发生紊乱,Aiolos可促进肺癌细胞的非贴壁依赖性生长和转移。另外,研究人员在肺癌细胞系和其他癌细胞系中在转录水平和蛋白水平检测Aiolos和失巢凋亡关键蛋白p66Shc的表达等实验发现,Aiolos通过抑制p66Shc的表达影响了细胞的失巢凋亡。ChIP验证及荧光报告系统和EMSA等实验表明Aiolos可直接调控p66Shc的转录,通过改变SHC1基因的染色质结构,借助于长距离增强子-启动子相互作用导致了p66Shc沉默,并阻断了失巢凋亡,使得游离的肿瘤细胞产生失巢凋亡抵抗,最终促进肿瘤细胞发生远端转移。该研究为理解Aiolos在实体瘤远端转移机制中的作用提供了强有力的证据。

 

本研究所采用的Agilent SurePrint G3 Human Gene Expression 8x60K v2 Microarray检测工作在北京博奥晶典生物技术有限公司完成。

图片1

芯片差异基因结果展示


原文摘要:
Aiolos Promotes Anchorage Independence by Silencing p66Shc Transcription in Cancer Cells
Anchorage of tissue cells to their physical environment is an obligate requirement for survival that is lost inmature hematopoietic and in transformed epithelial cells. Here we find that a lymphocyte lineage-restricted transcription factor, Aiolos, is frequently expressed in lung cancers and predicts markedly reduced patient survival. Aiolos decreases expression of a large set of adhesion-related genes, disrupting cell-cell and cell-matrix interactions. Aiolos also reconfigures chromatin structure within the SHC1 gene, causing isoform-specific silencing of the anchorage reporter p66Shc and blocking anoikis in vitro and in vivo. In lung cancer tissues and single cells, p66Shc expression inversely correlates with that of Aiolos. Together, these findings suggest that Aiolos functions as an epigenetic driver of lymphocyte mimicry in metastatic epithelial cancers.

原文出处: http://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(14)00126-3